Приём эстрогенов и сердечно-сосудистые заболевания

Доклад для врачебной аудитории

1. Введение и актуальность проблемы

Вопрос о влиянии экзогенных эстрогенов — в составе менопаузальной гормональной терапии (МГТ) и комбинированных гормональных контрацептивов — на сердечно-сосудистую систему остаётся одним из наиболее клинически значимых и одновременно наиболее противоречиво трактуемых в кардиологии и гинекологии.

Эндогенные эстрогены на протяжении репродуктивного периода жизни женщины оказывают преимущественно защитное действие на сосудистую стенку, что во многом объясняет более позднее по сравнению с мужчинами начало атеросклеротических заболеваний у женщин. Однако экзогенное введение эстрогенов, особенно в старшем возрасте или в определённых лекарственных формах, может действовать принципиально иначе, и по ряду сердечно-сосудистых исходов повышать, а не снижать риск. Понимание того, при каких условиях эффект остаётся благоприятным, а при каких становится неблагоприятным, — ключевая задача современной клинической практики.

2. Физиологические и патофизиологические эффекты эстрогенов на сердечно-сосудистую систему

2.1. Влияние на липидный профиль

эстрогены снижают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);
при пероральном приёме за счёт эффекта первого прохождения через печень одновременно повышается уровень триглицеридов, что при исходной гипертриглицеридемии может иметь неблагоприятное значение.

2.2. Влияние на сосудистую стенку и эндотелий

эстрогены усиливают продукцию оксида азота эндотелием, способствуя вазодилатации;
обладают антиоксидантными и умеренными противовоспалительными свойствами, замедляя ранние стадии атерогенеза при назначении на неповреждённую, относительно «здоровую» сосудистую стенку.

2.3. Влияние на систему гемостаза

пероральные эстрогены за счёт печёночного эффекта первого прохождения повышают синтез ряда факторов свёртывания крови и снижают уровень естественных антикоагулянтов (в частности, антитромбина, протеина S);
это создаёт прокоагулянтное состояние и служит основным механизмом повышения риска венозных тромбоэмболических осложнений на фоне приёма эстрогенсодержащих препаратов.

2.4. Влияние на артериальное давление и сосудистый тонус

Эффект на артериальное давление неоднороден: у части пациенток наблюдается лёгкое снижение давления за счёт вазодилатации, у другой части, особенно при использовании отдельных синтетических форм и в комбинации с некоторыми прогестагенами, возможно повышение давления вследствие активации ренин-ангиотензиновой системы и задержки натрия и жидкости.

3. Гипотеза «терапевтического окна» (timing hypothesis)

Одно из ключевых современных положений — зависимость сердечно-сосудистого эффекта эстрогенов от возраста начала терапии и времени, прошедшего с наступления менопаузы:

при начале терапии в относительно раннем периоде менопаузы (как правило, до 60 лет или в течение первых 10 лет после её наступления), на фоне ещё сохранной и не повреждённой атеросклерозом сосудистой стенки, эстрогены в ряде исследований ассоциировались с нейтральным или даже благоприятным влиянием на риск ишемической болезни сердца;
при начале терапии в более позднем возрасте, на фоне уже существующих, зачастую субклинических атеросклеротических изменений, тот же препарат может дестабилизировать уже сформированные бляшки и провоцировать неблагоприятные сосудистые события;
эта закономерность объясняет во многом противоречивые результаты разных по составу участниц клинических исследований и легла в основу современного принципа назначения МГТ «как можно раньше от начала менопаузы и в минимально эффективной дозе».

4. Венозные тромбоэмболические осложнения

Наиболее устойчиво подтверждённый в исследованиях сердечно-сосудистый риск, связанный с приёмом эстрогенов, — повышение риска венозного тромбоза и тромбоэмболии лёгочной артерии, особенно выраженное в первый год терапии.
Риск в наибольшей степени связан с пероральным путём приёма; трансдермальные формы эстрогенов, минующие печёночный метаболизм первого прохождения, ассоциированы с существенно меньшим влиянием на систему свёртывания и, по данным ряда исследований, с более низким риском венозных тромбозов по сравнению с пероральными формами.
Дополнительными факторами риска служат ожирение, тромбофилии (в том числе недиагностированные), курение, малоподвижность и возраст.

5. Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда

При начале приёма эстрогенов в раннем периоде постменопаузы у женщин без исходного сердечно-сосудистого заболевания риск ишемической болезни сердца в большинстве исследований значимо не повышается, а по отдельным данным — умеренно снижается.
При начале терапии в более позднем возрасте, особенно у женщин с уже существующим субклиническим атеросклерозом, отмечалось кратковременное повышение риска коронарных событий в первый год лечения, что связывают с протромботическим и потенциально дестабилизирующим бляшку эффектом на фоне уже повреждённой сосудистой стенки.
Комбинация эстрогена с некоторыми синтетическими прогестагенами показала менее благоприятный сердечно-сосудистый профиль по сравнению с монотерапией эстрогенами (у женщин после гистерэктомии) или комбинацией с микронизированным прогестероном.

6. Инсульт

Приём эстрогенов, в особенности пероральных форм и в более старшем возрасте, ассоциирован с умеренным повышением риска ишемического инсульта.
Риск в значительной степени зависит от дозы, пути введения и наличия дополнительных факторов риска — артериальной гипертензии, мигрени с аурой, курения и возраста пациентки.
Эта закономерность особенно актуальна при подборе комбинированных гормональных контрацептивов у женщин с факторами сердечно-сосудистого риска, а не только при менопаузальной гормональной терапии.

7. Значение возраста, пути введения и состава терапии

Совокупность накопленных данных позволяет выделить ключевые модифицируемые аспекты, определяющие сердечно-сосудистую безопасность терапии эстрогенами:

Возраст начала и срок с момента менопаузы — более ранний старт ассоциирован с более благоприятным профилем риска.
Путь введения — трансдермальные формы эстрогенов оказывают меньшее влияние на печёночный синтез факторов свёртывания и триглицеридов по сравнению с пероральными формами.
Тип и доза прогестагенного компонента (при интактной матке) — микронизированный прогестерон рассматривается как более нейтральный в отношении сердечно-сосудистого и тромботического риска по сравнению с рядом синтетических прогестагенов.
Исходный сердечно-сосудистый риск пациентки — наличие артериальной гипертензии, дислипидемии, курения, ожирения, тромбофилии существенно меняет соотношение пользы и риска терапии.

8. Оценка риска перед назначением терапии

Перед назначением эстрогенсодержащей терапии целесообразна оценка:

возраста и времени с момента наступления менопаузы;
артериального давления и липидного профиля;
индекса массы тела и статуса курения;
личного и семейного анамнеза венозных тромбозов, тромбоэмболии лёгочной артерии, инсульта, мигрени с аурой;
при отягощённом тромботическом анамнезе — консультации для исключения наследственных тромбофилий.

9. Практические рекомендации

Рассматривать сердечно-сосудистый профиль эстрогенов не как единый эффект, а как результат сочетания возраста начала терапии, пути введения, состава и исходного риска конкретной пациентки.
При наличии показаний к менопаузальной гормональной терапии отдавать предпочтение более раннему началу — в пределах «терапевтического окна» — и трансдермальным формам эстрогенов у пациенток с повышенным исходным риском венозных тромбозов.
Не рассматривать МГТ как средство первичной или вторичной профилактики ишемической болезни сердца — решение о назначении должно основываться на показаниях со стороны менопаузальных симптомов с учётом сердечно-сосудистой безопасности, а не наоборот.
С осторожностью подходить к назначению эстрогенсодержащих препаратов, включая комбинированные контрацептивы, у женщин с уже имеющимися факторами сердечно-сосудистого риска, мигренью с аурой и отягощённым тромботическим анамнезом.
Регулярно пересматривать необходимость продолжения терапии и сопутствующие факторы риска на протяжении всего периода приёма.

10. Заключение

Влияние приёма эстрогенов на сердечно-сосудистую систему неоднозначно и существенно зависит от возраста начала терапии, срока с момента менопаузы, пути введения препарата, состава сопутствующего прогестагенного компонента и исходного сердечно-сосудистого профиля пациентки. Наиболее устойчиво подтверждённый неблагоприятный эффект — повышение риска венозных тромбоэмболических осложнений, в наибольшей степени связанное с пероральным приёмом. Влияние на риск ишемической болезни сердца и инсульта зависит от «терапевтического окна» и сопутствующих факторов риска.

Индивидуализированный подход с учётом всех перечисленных факторов, предпочтение трансдермальных форм при повышенном тромботическом риске и раннее, а не отсроченное начало терапии при наличии показаний — основа современной безопасной практики назначения эстрогенсодержащих препаратов.