Мы используем файлы cookie для улучшения работы сайта. Продолжая использовать сайт, вы соглашаетесь с использованием cookie в соответствии с нашей политикой конфиденциальности. Подробнее

Антикоагулянты

I. Антикоагулянты прямого действия

Классификация

По потребности в кофакторах

  • Нуждаются в кофакторах:
    • Нефракционированный гепарин (НФГ)
    • Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
    • Фондапаринукс натрия (ингибитор Ха)
  • Не нуждаются (прямые ингибиторы тромбина):
    • Парентеральные: аргатробан, бивалирудин, лепирудин
    • Пероральные: дабигатран, ривароксабан

По избирательности (селективности)

  • Неселективные: НФГ, НМГ (инактивируют несколько факторов).
  • Селективные: Ингибитор Ха фактора, прямые ингибиторы тромбина.

*Пероральные ЛС активно изучаются и рекомендованы пока в основном для ортопедической хирургии.

Механизм действия и Фармакокинетика

НФГ

Связывается с антитромбином. Ключевая роль: угнетение Ха и IIa (тромбина) в соотношении 1:1.

В/в действует сразу (T1/2 = 60-90 мин). П/к действует через 20-30 мин (биодоступность 10-40%). Связывается с белками, эндотелием, макрофагами, поэтому действие непредсказуемо.
Контроль: АЧТВ или АВС.

НМГ

В большей степени влияет на Xa, чем на IIa (тромбин) — соотношение 2-4:1.

П/к биодоступность >90%, максимум через 3-4 ч. Выводится почками (опасно при СКФ <30 мл/мин).
Постоянный контроль обычно не требуется (если нужен, измеряют анти-Ха активность).

Фондапаринукс

Синтетический пентасахарид. Избирательно удаляет Ха.

П/к биодоступность 100%. T1/2 = 17-21 ч. Выводится почками (замедляется при клиренсе креатинина <80, противопоказан при <30).
Контроль не требуется.

Показания и подбор дозы

Важно! Препараты этой группы следует вводить внутривенно или подкожно в переднюю брюшную стенку. Внутримышечные инъекции недопустимы! (риск гематом).

Характеристики препаратов НМГ

Препарат Метод получения Мол. масса (Дальтон) T 1/2 (в/в ; п/к), ч Анти-Xa / Анти-IIa Биодоступность, %
Далтепарин натрия Деполимеризация азотистой кислотой 6000 в/в: 1,8–2,3; п/к: 3–5 1,9–3,2 87
Надропарин кальция Деполимеризация азотистой кислотой 4300 в/в: 2,2–3,5; п/к: 2,3–3,8 2,5–4,0 98
Эноксапарин натрия Бензилирование и щелочная деполимеризация 4500 в/в: 3,8–4,0; п/к: 4,6–5,9 3,3–5,3 91

Номограмма введения НФГ (контроль по АЧТВ)

Целевое значение АЧТВ: в 1,5–2,5 раза выше верхней границы нормы лаборатории. Определение каждые 6 часов до стабилизации.

Отношение АЧТВ к норме Скорость инфузии гепарина натрия
Начальная доза 70 ЕД/кг болюсно (не более 5000 ЕД), затем 18 ЕД/(кг×ч), но не более 1250 ЕД/ч
< 1,2 70 ЕД/кг болюсно + увеличить скорость инфузии на 4 ЕД/(кг×ч)
1,2 – 1,5 40 ЕД/кг болюсно + увеличить скорость инфузии на 2 ЕД/(кг×ч)
1,5 – 2,3 (Цель) Без изменений
2,3 – 3,0 Уменьшить скорость инфузии на 2 ЕД/(кг×ч)
> 3,0 Остановить на 1 ч, затем уменьшить скорость на 3 ЕД/(кг×ч)

Побочные эффекты и Противопоказания

Побочные эффекты

  • Кровотечения: Основной риск. Антидот НФГ: Протамина сульфат (1 мг нейтрализует 100 ЕД). Вводить в/в медленно! У фондапаринукса антидота нет (нужна свежезамороженная плазма и фактор VIIа).
  • Тромбоцитопения:
    • Неиммунная (частая, проходит сама).
    • Иммунная (HIT): Тяжелая, падение тромбоцитов >50%, некрозы кожи, новые тромбозы. Требует немедленной отмены гепаринов и перехода на прямые ингибиторы тромбина!
  • Прочие: Гиперкалиемия, остеопороз (при длительном НФГ).

Противопоказания (Гепарины)

  • Активное кровотечение, геморрагические диатезы.
  • Тромбоциты <100 тыс., Иммунная тромбоцитопения в анамнезе.
  • Острые язвы ЖКТ, недавнее внутричерепное кровотечение.
  • Тяжелая неконтролируемая АГ.
  • Тяжелая печеночная/почечная недостаточность.
  • Недавняя операция на глазах или ЦНС.

*Фондапаринукс противопоказан при клиренсе креатинина <30 мл/мин и лактации.

II. Непрямые антикоагулянты (НАКГ)

Механизм действия

Антагонисты витамина К. Снижают образование в печени факторов свертывания (II, VII, IX, X), а также протеинов C и S. Так как протеин С снижается быстрее, в начале терапии высокими дозами есть риск парадоксального тромбоза.

  • Варфарин (пик 3-8 сутки, T1/2 = 40-50 ч).
  • Аценокумарол (пик быстрее, T1/2 = 9 ч).

Контроль терапии (МНО)

Контроль осуществляется исключительно по МНО (Международное нормализованное отношение).

  • Цель 2,0–3,0: ФП, венозные тромбозы, биопротезы клапанов.
  • Цель 2,5–3,5: Искусственные механические клапаны.
  • Цель 1,6–2,5: Возраст >75 лет.

Алгоритмы подбора дозы

Важно: Насыщающую дозу снижают у лиц старше 70 лет, весе <60 кг, сниженном белке, заболеваниях печени/щитовидки. Прием строго 1 раз в день вечером.

Алгоритм: Варфарин (таб. 2,5 мг)

День Действие / МНО Доза
1-2Насыщение5 мг (2 таб) вечером
День 3 (Утро: контроль МНО)
3МНО < 1,0+ 1/2 таб (контроль через 2 дня)
3МНО 1,5 - 2,0+ 1/4 таб (контроль через 2 дня)
3МНО 2,0 - 3,0Без изменений
3МНО 3,0 - 4,0- 1/4 таб (контроль через 2 дня)
3МНО > 4,0Пропуск 1 дня, затем - 1/2 таб

Алгоритм: Аценокумарол (таб. 2,0 мг)

День Действие / МНО Доза
1-2Насыщение4 мг (2 таб) вечером
День 3 (Утро: контроль МНО)
3МНО < 1,5+ 1/2 таб (через 2 дня)
3МНО 1,5 - 2,0+ 1/4 таб (через 2 дня)
3МНО 2,0 - 3,0- 1/2 таб (через 2 дня)
3МНО 3,0 - 4,0- 1/2 таб (через 2 дня)
3МНО > 4,0Пропуск 1 дня, затем - 1 таб

Хирургические вмешательства на фоне НАКГ

  • Высокий риск тромбоза: Отмена НАКГ → Переход на гепарин (НФГ 15 тыс. 2 р/д или НМГ) при МНО <2.0 → Отмена гепарина за 24ч до операции → Возобновление гепарина + НАКГ через 24-48ч → Отмена гепарина при МНО 1.8.
  • Низкий риск кровотечения (стоматология, эндоскопия без биопсии): Отмена антикоагулянтов НЕ требуется. Выполнять при МНО 1,8–2,2.

Кровотечения и бессимптомное повышение МНО

Ситуация Тактика врача
Большое/Жизнеугрожающее кровотечение Отмена НАКГ, экстренная госпитализация. Возобновление строго противопоказано при геморрагическом инсульте, гемотораксе, кровоизлиянии в сетчатку.
Малое кровотечение (МНО повышено) Продолжить лечение после остановки кровотечения и возврата МНО в норму. Снизить дозу.
МНО 3,0 – 3,5 (без крови) Не пропускать прием. Уменьшить дозу на 1/4 таб. Контроль через 1-2 дня.
МНО 3,5 – 4,0 (без крови) Не пропускать прием. Уменьшить дозу на 1/2 таб. Контроль через 1-2 дня.
МНО 4,0 – 5,0 (без крови) Отмена на 1-2 дня. Возобновить при МНО <3,5 со снижением дозы на 1/2 таб.
МНО > 5,0 (без крови) Отмена на 1-2 дня. Контроль ежедневно! Возобновить при МНО <3,5 со снижением дозы на 1 таб.

Взаимодействия и правила для пациентов

  • Антибиотики: часто повышают риск кровотечения (нужно снизить дозу НАКГ в 1,5-2 раза и контролировать МНО).
  • Инъекции: Избегать внутримышечных уколов (риск гематом). П/к инсулин — можно.
  • НПВС и АСК: Повышают риск кровотечений. Если АСК необходима, доза ≤ 100 мг, а целевое МНО 2,0–2,5. При лихорадке прием НАКГ можно пропустить на 1-2 дня.

Больным целесообразно выдавать памятку с правилами приема, диетой (витамин К) и списком запрещенных ЛС!